Slovenski prispevek k evropski inovacijski mreži za razvoj in prenamenjanje zdravil

Eden izmed najbolj obetavnih med njimi je prenamenjanje zdravil – iskanje novih terapevtskih indikacij za že obstoječe učinkovine. Prav ta pristop je v središču mednarodnega projekta REMEDi4ALL, ki združuje 24 partnerskih institucij, iz razilčnih področij, ki jih povezuje evropska raziskovalna infrastruktura EATRIS  (Evropean advanced translatinal research infrastructure).

Generalna konferenca konzorcijskih partnerjev, ki je potekala 11. in 12. septembra v Grand Hotelu Union v Ljubljani, predstavlja pomemben mejnik v prizadevanjih za vzpostavitev trajnostne evropske platforme, ki bo omogočila bolj usmerjen, etično odgovoren in pacientom prilagojen razvoj terapij. Projekt, vreden 23 milijonov evrov in financiran iz programa Obzorje Evropa, ne naslavlja zgolj znanstvenih in tehničnih izzivov prenamenjanja zdravil, temveč tudi širša vprašanja, kot so vključevanje pacientov v raziskovalni proces, uporaba umetne inteligence, upravljanje z občutljivimi podatki ter oblikovanje novih poslovnih modelov.

Slovenska institucija v projektu je Fakulteta za farmacijo Univerze v Ljubljani, ki pod vodstvom prof. dr. Irene Mlinarič-Raščan, mag. farm., visokošolske učiteljice in predstojnice inštituta za farmacijo, prispeva strokovno znanje s področja farmakologije in raziskav učinkovin. V pogovoru z njo sem se poglobila v znanstvene, etične in družbene razsežnosti prenamenjanja zdravil ter vlogo Slovenije v tem ambicioznem evropskem projektu.

''Vsekakor bi želela poudariti, da translacijske raziskave in prenamenjanje zdravil niso nova paradigma v procesu razvoja zdravil v smislu iskanj bližnjic, pač pa so sistematičen in visoko reguliran pristop,'' začne najin pogovor prof. dr. Irene Mlinarič-Raščan, mag. farm., dr. med. sci.. ''Poglaviten namen je integrirati vsa znanja, ki so v javnih domenah in akademskih institucijah, črpati spoznanja iz velikih podatkovnih zbirk in omogočiti prenos, prevod, translacijo v poznejše faza razvoja zdravil. K temu smo v interdisciplinarnih skupinah pozvani bazični in klinični raziskovalci, pacienti oziroma njihovi skrbniki, strokovnjaki s področja regulative, patentnega prava in ekonomije in strokovnjaki s področja umetne inteligence in drugi.''

Poudarja, da znamo v Evropski uniji generirati veliko pomembnih odkritij, šepa pa proces inovacij in translacij znanj do končnega produkta. ''Kot odgovor na te pomanjkljivosti je Evropska komisije v okviru sheme Obzorje Evropa leta 2020 izdala poziv za povezovanje v velike programske sklope na področju prenamenjanja zdravil. Oblikoval je je konzorcij Remedi4ALL, v katerem sodeluje 24 partnerskih organizacij, med njimi akademske institucije kot so Karolinska inštitut, Frauenhofer inštitut, Univerze v Uppsali, Helsinkih, združenja pacientov in klinični centri in tudi Fakulteta za farmacijo Univerze v Ljubljani. V okviru projekta Remedi4ALL vzpostavljamo inovativno platformo za razvoj in prenamenjanje zdravil.''

Prenamenjanju zdravil res posvečamo več pozornosti, ker smo navdušeni nad številnimi novimi spoznanji tega obdobja predvsem na področjih, ki so bila manj raziskana, kot je primer številnih redkih bolezni. S sodobnimi visokozmogljivimi tehnologijami pridobivamo ogromne količine podatkov o delovanju telesa v fiziološkem in patološkem stanju, o vplivu zdravil na posameznika in specifikah posameznika na presnovo, učinkovitost in varnost zdravil. Umetne inteligenca zmore pregledati in analizirati ta neverjetne obseg kazalcev, podatkov in se ob tem tudi sama učiti, torej sklepati kaj so zakonitosti procesov, ki jih je pregledovala.

Na ta način pridobimo nove kombinacije potencilanih učinkovin in bolezenskih tarč na drugi strani. Vsa dosedanja tarčna zdravila smo na podoben način raziskovali tudi do sedaj, posamezniki in interdisciplinarne raziskovalne skupine. Vendar mnogo počasneje, s hitrostjo človeškega uma in odvisno od pridnosti človeških rok. Kot uvod na zastavljeno vprašanje želim izpostaviti dejstvo, da temelji razvoj zdravil na glede na to ali govorimo o novi ali prenamenjeni učinkovini na razumevanju molekularnih mehanizmov patogeneze, iskanju tarče, ki bi jo lahko modulirali tako, da bi spremenili patološke procese nazaj v normale.

Bazičnim in predkliničnim raziskavam nujno sledi razvoj zdravil, preverjanje varnosti in učinkovitosti v človeškem telesu. Ne glede na dejstvo torej, da ima veliko učinkovin teoretičen ali predkliničen potencial za nove indikacije, se bo le manjši delež uspešno prevedel v klinično prakso. Med pomembne razloge lahko uvrstimo vprašanja intelektualne lastnine, ter pomanjkanje financiranja za klinične študije specifičnih populacij.

Gre za sistematičen pristop k iskanju kombinacij bolezen-tarča-učinkovina-zdravilo, ki ostajajo skrite v podatkovnih zbirkah.

Povezovanje združenj pacientov z zdravstvenimi delavci in raziskovalci je omogočilo dobro informiranost in opolnomočenje pacientov. Sodelovanje z združenji pacientov omogoča najprej razvoj in implementacijo napredne diagnostike, ki je temelj načrtovanja terapij. Nadalje imajo pacienti in njihovi skrbniki pomembno vlogo pri oblikovanju prioritet terapevtskih pristopov, kar je še posebej pomembno pri kompleksih boleznih s številnimi simptomi. Pomen združenj pacientov vidim tudi v doseganju minimalne kritične skupine za izvajanje kliničnih študij za potrditev uspešnosti terapije. Primeri vključevanje predstavljajo partnerstva z organizacijami pacientov, vzpostavitve svetovalnih odborov z bolniki in skrbniki pri oblikovanju delavnic za določanje prioritet in sodelovanja pri oblikovanja študijskih protokolov.

Prenamenjanje zdravil je podprto z modernimi platformami umetne inteligence in odpira realno možnost, da se neobravnavane redke bolezni in druga stanja naslovi sistematično in hitreje. Razcvet je področje dobilo v obdobju pandemije COVID-19, ko so raziskovalci poskušali najti že odobrena zdravila, ki bi bodisi lajšala simptome bolezni ali delovala proti virusu. V tem obdobju so bila razvita številna orodja in patforme, eno takih je nastalo tudi v skupini naše rojakinje Prof. dr. Marinke Žitnik, ki deluje na Harvardu. Plafotma TxGNN je zgrajena na podatkih, ki zajemajo približno 17.000 bolezenskih stanj in 8.000 kandidatnih terapevtskih molekul. Taka platforma teoretično omogoča iskanje velikega števila možnih povezav. Zdravilne učinkovine, ki kažejo potencial za novo indikacijo so v sodobnih pristopih rezultat intenzivnih bazičnih in predkliničnih raziskav. Za dobrena zdravila pa so na voljo vsi podatki o varnosti in učinkovitosti. Nadaljni razvoj v smeri terapevtske indikacije sledi vsem zahtevam regulatornih agencij, zahtevani so enaki standardi kot pri običajni registraciji zdravila.

Translacijske raziskave v farmaciji in medicini predstavljajo področje aktivnosti prenosa oz. prehoda bazičnih raziskav proti končnemu produktu, torej zdravilu za klinično uporabnost. Velik poudarek je na standardizaciji postopkov in primerljivosti rezultatov v mednarodnem okolju. Številne akademske institucije vodijo del raziskav po najvišjih standardih dobre laboratorijske in proizvodne prakse in zadustuejo najstrožjim zahtevam regulatornih organov. Bazične raziskave potrebujejo več eksperimentalne svobode, ko prilagajmo raziskovalni proces in metodologijo, da najdemo kar je prej očem nevidno. Že v naslednji fazi pa sledi ponovitev, preverjanje in validacija, ki poteka po natančno določenih protokolih in se spremenljivk več ne uvaja.

Obstaja več platform, gradijo na kompleksnih algoritmih in zajemajo iz različnih podatkovnih zbirk širom po svetu. Podobno kot pri drugih raziskovalnih metodologijah se tudi tukaj rezultati preverjajo na neodvisnih in nepovezanih podatkih. Potencialna učinkovina ali zdravilo je nadalje podvrženo številnim testom za dokaz mehanizmov delovanja in ugotavljanja učinkovitosti in varnosti. V procesu razvoja zdravil so mnoge kandidatne učinkovine opuščene in zavržene.

Farmakogenetika je ključna pri osebni uporabi zdravil in pri redkih boleznih pogosto nujna. V sodobnih pristopih se genotipizacija vključuje v klinične protokole, pomembna je stratifikacije pacientov glede na genotipe. Sočasno z razvojem tarčnih zdravil namenjenih za personalizirano terapijo se razvijajo spremljevalni diagnostični testi.

Na Fakulteti potekajo seveda številne študije, v okviru združenja Remedy4all pa v preteklih dveh letih sodelujemo v ti. projektu COVID-19 in sicer iščemo modulatorje citokinske nevihte, ki pri umirile buren odziv imunskega sistema tekom poteka bolezni. Projekt je v fazi potrjevanja molekulskih mehanizmov delovanja. V naslednjem projektu pa razvijamo novo obliko zdravila za zdravljenje redke bolezni pomankanja sulfataz. Čeprav imamo kandidatne molekule so podrobnosti pogosto predmet intelektualne lastnine ali še niso javno objavljene.

Pomen trajnosti zagotovo vključuje skrbno načrtovane raziskave, uporabo zanj in spoznanj, ki že obstajajo in ponoven temeljit premislek; kaj, zakaj in kako. Bolj specifično pa seveda v smislu okoljske trajnosti uporaba zelenih tehnologij, ti zelena kemija, zmanjševanje odpadkov v proizvodnji, trajnostne dobavne verige in na splošno zmanjšanje ogljičnega odtisa. V smislu družbene dimenzije trajnosti vidom pravičen dostop do terapij, vključevanje marginaliziranih skupin in transparentnosti pri odločanju o prioritetah Sodobne trajnostne platforme tako usklajujejo vse omenjene dimenzije.

Fakulteta za farmacijo v svojem osnovnem poslanstvu izobražuje študente, raziskovalce in strokovnjake v praksi, pri tem posveča pozornost življenjskemu procesu zdravila od bazičnih raziskav, preko razvoja zdravila, kliničnih preizkušanj, regulative do spremljanja zdravil na trgu in svetovanja pacientov. Novosti v znanosti in stroki prenašamo v študijske programe. Še bolj pomembno pa je, da predlagamo rešitve in oblikujemo pobud eza nove študijske programe. Gledano širše pa ugotavljamo, da je izobraževanje novih generacij raziskovalcev in članov interdisciplinarnih timov zelo zahtevno. Fakulteta za farmacijo je v mednarodnih povezavah priznana kot kredibilna izobraževalna inštitucija. V tesnem sodelovanju mednarodnih partnerjev oblikujemo nove in sodobne interdisciplinarna izobraževanja.

Klasičen razvoj zdravil vključujoč iskanje novih tarč za bolezni in novih molekul za njihovo modulacijo bo ostal temelj razvoja novih terapij. Prenamenjanje zdravilnih učinkovin pa vidim kot unikatno možnost za redke indikacije in skupine posameznikov, ki zaradi svoje specifike zahtevajo drugačen pristop. Pomembna prednost tega pristopa je črpanje iz dosedanjih pridobljenih izkušenj.

Personalizirano terapijo vidim širše, posega na vse nivoje terapije in interakcij posameznika z zdravilom. vpliv posameznika na usodo zdravila v telesu, in na drugi strani specifiko zdravilne učinkovine, ki kot ksenobiotik posega v številne procese v telesu. Spoznanja o genetskih profilih hitro vodi do novih povezav med tarčami in obstoječimi zdravili. Razlika od klasičnega razvoja: hitrejša pot do klinične uporabe (manj začetnih varnostnih preizkusov pri že odobrenih zdravilih), nižji stroški razvoja, vendar zahtevnejša strategija za dokazovanje učinkovitosti v specifičnih, pogosto manjših skupinah pacientov. Klasični razvoj razvija popolnoma nove molekule z daljšimi in dražjimi fazami razvoja.

Poudarila bi potrebo po mednarodnem sodelovanju in izmenjavi podatkov. Transparentnosti postopkov (posebej za redke bolezni), po jasnih regulativnih poti za prenamenjevanje in po trajnostnih modelih financiranja, ker sami znanstveni dokazi niso dovolj potrebni so. Prav tako priporočam odprto komunikacijo z javnostjo in pacientskimi skupnostmi, da se gradi zaupanje in razumevanje koristi ter omejitev prenamenjevanja.