Lahko zdrava jetra zaščitijo možgane pred Alzheimerjevo boleznijo?

Jetra imajo v našem telesu ključno vlogo pri čiščenju različnih snovi iz krvi, vendar pa deli tega pomembnega sistema s staranjem postajajo vse manj učinkoviti. Znanstveniki z Univerze Južne Kalifornije (USC) so v nedavni študiji, objavljeni v reviji Journal of Biological Chemistry, dosegli pomemben preboj. S pomočjo eksperimentalnega zdravila so pri starejših podganah uspeli obnoviti del te izgubljene jetrne funkcije.

Rezultati so pokazali, da se je v krvi živali za polovico zmanjšala raven beljakovinskega delca, ki je sicer močno povezan z razvojem Alzheimerjeve bolezni. Zdravljenje pa je prineslo še eno nepričakovano korist, saj je hkrati znižalo tudi raven slabega holesterola. Po tem drugem odkritju so raziskovalci ugotovili, da zdravilo dejansko obnavlja prekinjeno komunikacijo med sosednjimi jetrnimi celicami, kar jim omogoča ponovno učinkovito delovanje.

Študija se je osredotočila na specifične beljakovinske delce, ki se lahko kopičijo kot obloge oziroma plaki v možganih ljudi z Alzheimerjevo boleznijo. Ti delci, imenovani amiloid-beta, pa ne ostajajo le v glavi, temveč krožijo tudi po krvnem obtoku, od koder jih zdrava jetra pomagajo redno odstranjevati. Če bi torej uspeli obnoviti sposobnost starajočih se jeter za čiščenje krvi, bi lahko znižali količino krožečega amiloida-beta v telesu. S tem bi neposredno odpravili eno izmed pomembnih posledic staranja, ki bi lahko vplivala na tveganje za razvoj te hude bolezni. Prvi avtor študije in raziskovalec na univerzi USC, Sam de Leve, je za portal ScienceAlert pojasnil ozadje njihovega dela: "Starost je posamezni največji dejavnik tveganja za pozno obliko Alzheimerjeve bolezni."

Da bi ugotovili, zakaj čiščenje odpoveduje, so raziskovalci preučili, kako snovi sploh pridejo do celic, ki jih morajo predelati. Velik del amiloida-beta po krvi potuje tako, da je pripet na delce, ki prenašajo maščobe. Ti veliki delci morajo prečkati mikroskopske odprtine v celicah, ki obdajajo drobne jetrne krvne žile, da lahko dosežejo glavne delovne celice jeter, imenovane hepatociti. Ko se celice v žilnih stenah starajo, te odprtine postajajo vse manjše in redkejše. Znanstveniki so predvidevali, da bi ponovno odpiranje teh prehodov hepatocitom pomagalo spet zbirati amiloid-beta iz krvi. Dve leti starim podganam so zato dva tedna vsak dan dajali eksperimentalno zdravilo cinaciguat in jih primerjali z nezdravljenimi starejšimi podganami ter štiri mesece starimi živalmi. Zdravljenje je dejansko obnovilo odprtine, raven amiloida-beta 40 v krvi pa je padla za polovico in se vrnila na raven, značilno za mlade živali.

Med raziskavo je padla tudi raven LDL delcev, ki prenašajo holesterol in jih pogosto imenujemo slabi holesterol. Toda delci LDL so dovolj majhni, da lahko prečkajo žilno steno tudi takrat, ko so njene odprtine izgubljene. Samo ponovno odpiranje teh prehodov torej ni moglo pojasniti tega rezultata. Ekipa je zato preverila, ali zdravilo vpliva tudi na samo komunikacijo med celicami. Zbrali so tekočino, v kateri so čez noč rasle celice žilnih sten mladih ali starih podgan, in jo dodali hepatocitom mladih podgan. Tekočina mladih celic je podprla privzem LDL holesterola, medtem ko tekočina starih celic ni nudila nič več podpore kot običajno gojišče. Ko pa so starejše podgane darovalke prejemale zdravilo cinaciguat, je tekočina iz njihovih celic spet uspešno podprla privzem holesterola.

Zdravljenje je očitno obnovilo ključno sporočilo, ki hepatocitom pomaga ohranjati njihovo specializirano funkcijo. De Leve je ta proces primerjal z znanim prizorom iz risanke Levji kralj, kjer Simba po očetovi smrti zbeži pred svojo prihodnostjo kralja, dokler se mu oče Mufasa ne prikaže v duhu. "To je tako, kot ko Mufasa v Levjem kralju reče Simbi: Spomni se, kdo si," je dejal de Leve. V jetrih je to opozorilo prišlo prek posebnega rastnega faktorja, beljakovine, ki vpliva na vedenje celic in se imenuje HB-EGF. Starejše celice žilnih sten so sicer še vedno izdelovale njegovo predstopnjo, vendar niso več sproščale zaznavnih količin topnega signala v okolico. Zdravilo cinaciguat je to sproščanje obnovilo. Ko so znanstveniki HB-EGF dodali neposredno hepatocitom, se je njihov privzem LDL in amiloida-beta izboljšal, blokiranje tega faktorja pa je popolnoma izničilo koristi, ki jih je sicer prinašala tekočina mladih celic.

Podrobnejši pregled hepatocitov je ponudil še eno pomembno sled. Dve beljakovini, ki dejansko lovita te snovi iz krvi, sta bili v starejših celicah prisotni v podobnih skupnih količinah kot v mladih, vendar ju je bilo bistveno manj na sami celični površini, kjer morata delovati. Zdravljenje je uspešno obnovilo njuno prisotnost na površini celic. Rezultati kažejo, da ima pri tej spremembi pomembno vlogo prav faktor HB-EGF, čeprav raziskovalci te povezave še niso neposredno potrdili. De Leve je pojasnil, da je obnova celic žilnih sten hkrati odprla prehode za velike molekule in obnovila njihovo komunikacijo s hepatociti. "V mladosti je hepatocit specialist za vzdrževanje ustreznih krožečih ravni LDL holesterola in amiloida beta, s staranjem pa postane pri čiščenju teh snovi manj učinkovit," je poudaril avtor raziskave.

Ali bi izboljšanje čiščenja krvi v jetrih dejansko lahko zaščitilo tudi naše možgane, za zdaj ostaja še neznanka. Prejšnje raziskave na miših so sicer že povezale amiloid, ki nastaja v jetrih, s spremembami v možganih. Vendar pa je ta študija preučevala le zdravo staranje, pri čemer so uporabili od tri do šest neodvisnih bioloških vzorcev za vsak pogoj v različnih poskusih. Raziskava torej ni potrdila, da zdravljenje dejansko zmanjšuje možganske obloge, izboljšuje spomin ali preprečuje razvoj Alzheimerjeve bolezni. Raziskovalci pravijo, da bo treba ta obetavni pristop v naslednjem koraku preizkusiti na živalskem modelu, ki ima razvito Alzheimerjevo bolezen. Razvoj zdravila, ki bi bilo primerno za ljudi, pa bo zahteval še veliko nadaljnjih raziskav o učinkovitosti in varnosti sorodnih zdravilnih učinkovin.

Vir: sciencealert